5月9日に世界に発表されたAlphaFold 3は、すべての生命に不可欠な分子であるタンパク質の構造を、その構成要素に含まれる「命令コード」から予測するために設計されたアルゴリズムの最新バージョンである。
タンパク質の構造や他の分子との相互作用の予測は、生物学における最大の問題のひとつだった。しかし、AI開発者であるGoogle DeepMindは、ここ数年である程度解決に近づいている。このAIシステムの新バージョンは、従来のものより機能と精度が向上しているのが特徴だ。
ゲームソフトの次回作のように、構造生物学者たち、そして最近では化学者たちも、DeepMindに何ができるかを待ち望んでいる。DNAは生物の取扱説明書として広く理解されているが、細胞内ではタンパク質が実際の仕事の大部分を担う分子である。
私たちの細胞が外の世界を感知し、さまざまなシグナルからの情報を統合し、細胞内で新しい分子を作り、成長するか止めるかを決定することができるのは、タンパク質のおかげなのだ。
また、体が外敵（バクテリア、ウイルス）と自分自身を区別するのもタンパク質である。そして、あなたや私が病気を治療するために服用するほとんどの薬の標的となっているのもタンパク質だ。
タンパク質レゴ
なぜタンパク質の構造が重要なのか？タンパク質は、非常に特殊な順序で並んだ何千もの原子からなる大きな分子である。タンパク質が生物学的機能を発揮するためには、これらの原子の並び方や3次元空間での配置が重要である。
この3次元配列は、薬物分子が標的タンパク質に結合して病気を治療する方法も決定する。
レゴセットを想像してみてほしい。レゴのブロックは立方体ではなく、どんな形でもいい。このセットで2つのレンガを組み合わせるには、それぞれのレンガが他のレンガに対して穴なくぴったりとはまる必要がある。しかし、これだけでは不十分で、2つのブロックが所定の位置に留まるためには、凸凹と穴の適切な組み合わせも必要だ。
新薬の分子設計は、この新しいレゴセットで遊ぶようなものだ。誰かがすでに巨大なモデル（私たちの細胞内で見つかったタンパク質標的）を構築しており、創薬化学者の仕事は、彼らのツールキットを使用して、タンパク質の特定の部分に結合するいくつかのレンガを組み立てることである。
では、AlphaFoldは何をするのか？AlphaFoldは、どのタンパク質にどの原子が含まれているか、これらの原子が種によってどのように異なる進化を遂げてきたか、他のタンパク質の構造がどのようなものかを正確に把握することに基づいて、あらゆるタンパク質の3次元構造を予測することに長けている。
最新のAlphaFold 3では、核酸、例えばDNAの断片をモデル化する機能が拡張された。また、タンパク質のオン・オフを切り替える化学基や糖分子で修飾されたタンパク質の形状を予測することもできる。これにより科学者たちは、単に大きくてカラフルなレゴセットで遊べるようになっただけではない。つまり、遺伝コードの読み取りや修正、細胞制御メカニズムについて、より詳細なモデルを開発することができるのだ。
これは、分子レベルで病気のプロセスを理解し、生物学的役割として遺伝子のオン・オフを制御するタンパク質をターゲットとする薬剤を開発する上で重要である。AlphaFoldの新バージョンはまた、以前のバージョンよりも高い精度で抗体を予測する。
抗体は、それ自体が生物学における重要なタンパク質であり、免疫システムの重要な部分を形成している。また、乳がん治療薬のトラスツズマブや、炎症性腸疾患や関節リウマチなどの疾患治療薬のインフリキシマブなどの生物学的薬剤としても使用されている。
AlphaFoldの最新バージョンは、薬物のような低分子と結合したタンパク質の構造を予測することができる。創薬化学者はすでに、実験によって標的タンパク質の立体構造が特定されていれば、潜在的な薬剤がどのように結合するかを予測することができる。欠点は、このプロセスに数ヶ月から数年かかることである。
潜在的な薬剤とタンパク質ターゲットが互いに結合する方法を予測することは、実験室で合成し試験する潜在的な薬剤を決定するのに役立つ。AlphaFold 3は、実験的に同定されたタンパク質構造がない場合でも薬物結合を予測できるだけでなく、テストでは、標的構造と薬物結合部位がわかっている場合でも、既存のソフトウェアによる予測よりも優れていた。
これらの新機能により、AlphaFold 3は新しい治療薬を発見するためのツールのレパートリーに加わることになる。より正確な予測によって、研究室でテストすべき潜在的な薬物（そして効果が期待できない薬物）について、より的確な判断が下せるようになるだろう。
時間と費用
これは時間と費用の両方を節約する。また、AlphaFold 3は、生物学的に適切であるが、現在のところ既存のソフトウェアでは困難（あるいは不可能）である、標的タンパク質の改変型に対する薬物結合予測を行う機会を提供する。例えば、リン酸塩や糖などの化学基で修飾されたタンパク質などである。
もちろん、どのような新薬の可能性がある場合でも、認可された医薬品として承認されるには、ヒトのボランティアを含めた安全性と有効性に関する広範な実験的試験が常に必要である。
AlphaFold 3にはいくつかの制限がある。従来のものと同様、固定構造や秩序構造を持たないタンパク質領域の挙動を予測するのは苦手である。また、タンパク質の複数のコンフォメーション（薬物結合や通常の生物学の一部として形状が変化する可能性がある）を予測することも苦手で、タンパク質のダイナミクスを予測することもできない。
また、原子を重ね合わせたり（物理的に不可能）、構造の細部を鏡像に置き換えたり（生物学的にも化学的にも不可能）など、ちょっと恥ずかしい化学的ミスを犯すこともある。
より実質的な制限は、少なくとも今のところ、コードが利用できないため、純粋に非商用ベースでDeepMindサーバー上で使用しなければならないことである。多くのアカデミックユーザーはこのことに気後れすることはないだろうが、専門家モデラーやバイオテクノロジスト、そして創薬における多くのアプリケーションの熱意を制限することになるだろう。
にもかかわらず、AlphaFold 3のリリースは、創薬と構造生物学の両方により広く、創造性の新しい波を刺激することは間違いなく、私たちはすでに AlphaFold 4 を楽しみにしているのだ。
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