男性は加齢とともに細胞からY染色体を失う傾向がある。しかし、Y染色体は性決定以外にほとんど遺伝子を持たないため、この喪失は健康に影響を与えないと考えられていた。
しかしここ数年で蓄積されてきた証拠によれば、Y染色体を持つ人がそれを失うと、その喪失は全身にわたる深刻な疾患と関連しており、寿命の短縮にも寄与することが示されている。
高齢男性におけるY染色体の喪失
Y染色体上の遺伝子を検出する新技術により、高齢男性の組織においてY染色体の喪失が頻繁に起こっていることが明らかになった。加齢に伴う増加は明確であり、60歳の男性では40%がY染色体の喪失を示すのに対し、90歳では57%に上る。喫煙や発がん物質への曝露といった環境因子も影響を及ぼす。
Y染色体の喪失は一部の細胞にのみ起こり、その子孫細胞がY染色体を取り戻すことはない。これにより、体内にY染色体を持つ細胞と持たない細胞が混在するモザイク状態が生じる。Y染色体を持たない細胞は培養環境において通常の細胞よりも速く増殖することから、体内や腫瘍においても有利に働く可能性が示唆される。
Y染色体は細胞分裂の際にミスが起きやすく、膜に包まれた小胞の中に取り残されて失われることがある。したがって、細胞分裂が盛んな組織ほどY染色体の喪失が顕著になると考えられる。
遺伝子の少ないY染色体の喪失がなぜ問題なのか
ヒトのY染色体は特異な小さな染色体であり、タンパク質をコードする遺伝子はわずか51個（複数コピーを除く）に過ぎず、他の染色体の数千個と比べて極めて少ない。Y染色体は性決定と精子機能において重要な役割を果たすが、それ以外の機能は持たないと考えられてきた。
Y染色体は実験室での細胞培養においても頻繁に失われる。それが失われても細胞が死なない唯一の染色体である。このことは、Y染色体上の遺伝子が細胞の増殖や機能に不可欠な特定の機能をコードしていないことを示唆している。
実際、一部の有袋類では発生の早い段階でY染色体を排除する種が存在し、進化はそれを急速に不要なものとして扱っているように見える。哺乳類において、Y染色体は1億5000万年にわたって退化を続けており、一部のげっ歯類ではすでに失われ、別の染色体に置き換わっている。
そうであれば、晩年の体細胞におけるY染色体の喪失は、さほど深刻ではないはずだ。
Y染色体喪失と健康問題との関連
大多数の体細胞にとっては無用に見えるにもかかわらず、Y染色体の喪失が心血管疾患、神経変性疾患、がんを含む重篤な健康状態と関連しているという証拠が蓄積されつつある。
腎細胞におけるY染色体喪失の頻度は、腎臓病と関連していることが示されている。
複数の研究がY染色体の喪失と心疾患の関連を示している。たとえば、ドイツで行われた大規模研究では、Y染色体の喪失頻度が高い60歳以上の男性において、心臓発作のリスクが増大していることが確認された。
Y染色体の喪失はCOVIDによる死亡とも関連しており、これが死亡率における性差を説明する可能性がある。また、Alzheimer病患者においてY染色体の喪失が10倍高い頻度で見られることも報告されている。
複数の研究が、Y染色体の喪失と男性における各種がんとの関連を記録している。また、がんに罹患した場合の予後悪化とも関連している。がん細胞自体においても、他の染色体異常とともにY染色体の喪失が頻繁に見られる。
Y染色体の喪失は高齢男性の疾患や死亡を引き起こすのか
Y染色体の喪失と健康問題の関連が何によって生じるかを解明することは難しい。健康問題がY染色体の喪失を引き起こすのか、あるいは第三の要因が両方を引き起こしているのかもしれない。
強い関連があっても因果関係を証明することはできない。腎臓病や心疾患との関連は、臓器修復時の急速な細胞分裂の結果である可能性もある。
がんとの関連は、ゲノム不安定性に対する遺伝的素因を反映しているかもしれない。実際、全ゲノム関連解析では、Y染色体喪失の頻度の約3分の1が遺伝的要因によるものであり、細胞周期の制御とがん感受性に主に関与する150の遺伝子が同定されている。
しかし、あるマウス研究は直接的な影響を示唆している。研究者らがY染色体欠損の血液細胞を放射線照射したマウスに移植したところ、加齢関連病態の頻度が増加し、心機能の低下やその後の心不全が見られた。
同様に、がん細胞からのY染色体の喪失は細胞増殖と悪性度に直接影響を及ぼすと考えられており、男性に多く見られる眼球黒色腫を促進する可能性も示されている。
体細胞におけるY染色体の役割
Y染色体喪失の臨床的影響は、Y染色体が体細胞において重要な機能を果たしていることを示唆している。しかし、わずかな遺伝子しか持たないY染色体がどのようにしてそれを担うのだろうか。
Y染色体上に存在する性決定遺伝子SRYは体内で広く発現している。ただし、脳内での活動に帰せられる唯一の影響は、パーキンソン病の発症への関与である。また、精子形成に必須な4つの遺伝子は精巣においてのみ活性化される。
しかし、Y染色体上の他の46個の遺伝子のなかには、広く発現して遺伝子の活性制御に不可欠な機能を持つものが複数存在する。また、がん抑制因子として知られるものもある。
これらの遺伝子はすべてX染色体にもコピーを持つため、男女ともに2つのコピーを持つ。Y染色体を失った細胞では第二のコピーが存在しないため、何らかの制御異常が生じる可能性がある。
タンパク質をコードするこれらの遺伝子に加え、Y染色体には多数の非コード遺伝子も含まれている。これらはRNA分子に転写されるが、タンパク質には翻訳されない。これらの非コード遺伝子の少なくとも一部は、他の遺伝子の機能を制御していると考えられている。
これが、Y染色体が他の多くの染色体上の遺伝子の活性に影響を与えられる理由を説明するかもしれない。Y染色体の喪失は、造血細胞中の一部の遺伝子発現や免疫機能を制御する遺伝子にも影響を及ぼす。さらに、血液細胞の種類の分化や心機能にも間接的な影響を与える可能性がある。
ヒトY染色体のDNAが完全に解読されたのはほんの数年前のことであり、時間をかけることで、特定の遺伝子がこれらの負の健康影響をどのように引き起こすかを解明できるようになるかもしれない。