細胞の外からミトコンドリアを補うことで、損傷した臓器やエネルギー代謝に関わる病気を治療できるのだろうか。ATPを産生するこの細胞小器官を分離して投与する「ミトコンドリア移植」は、臓器の保護から遺伝性疾患の治療まで、幅広い分野で研究が進んでいる。2026年11月2日、Cheng氏とLiu氏が『Frontiers in Physiology』に発表した査読済み総説は、腎臓を対象とした研究を中心に、短期的に確認された生物学的な作用と、まだ実証されていない長期的な治療効果を区別して評価した。
一方、血管内皮細胞を対象とした研究では、移植したミトコンドリアが細胞内で長期間機能するのではなく、分解される過程が細胞の生着改善に関わっていることが分かった。ミトコンドリア移植の効果は、単に細胞のエネルギー産生能力を補うだけでは説明できない可能性がある。人での臨床観察、動物実験での延命効果、細胞内の作用機序を比較すると、同じ「ミトコンドリア移植」でも、何を補い、どのような変化を治療効果として評価するかが大きく異なることが見えてくる。
小児24人の比較で見えた心臓回復の兆し
心臓への応用では、患者自身の健康な組織からミトコンドリアを分離し、血流の途絶によって損傷した心臓に投与する方法が研究されてきた。心臓などの組織では、血流が途絶える虚血だけでなく、血流が再開した際にも細胞が損傷することがある。これは「虚血再灌流障害」と呼ばれる。心機能が著しく低下した患者では、体外式膜型人工肺（ECMO）を使って血液循環や酸素供給を補助する場合がある。
Guariento氏らが2021年に『The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery』で報告した研究では、心臓手術後に重い心機能障害を起こした小児患者24人を比較した。対象となったのは、2002年5月から2018年12月に単一施設で治療を受け、虚血再灌流障害による重症心原性ショックでECMOを必要とした患者だ。研究チームは診療記録をさかのぼり、自己ミトコンドリア移植を受けた10人と、移植を受けなかった14人の経過を比較した。
論文の著者要旨によると、ECMOから離脱した後、1週間以内に再導入することなく経過した「離脱成功」は、移植群で10人中8人（80%）、対照群では14人中4人（約29%）だった。両群の差は統計的に有意だった（P＝0.02）。ただし、ECMOからの離脱成功は総生存率とは異なる指標であり、この結果を患者の長期的な予後の改善と同一視することはできない。また、治療を無作為に割り付けた臨床試験ではなく、過去の診療記録に基づく後方視的な比較研究である。観察されたのはミトコンドリア移植とECMO離脱成功との関連であり、移植そのものが回復をもたらしたと断定することはできない。
移植ミトコンドリアの分解が生着改善に関わる
少量のミトコンドリアを移植するだけで、損傷した組織に必要なエネルギーを十分に補えるのだろうか。Boston Children’s Hospitalが2024年5月21日に公開した記事で、Sitaram Emani氏は、移植したミトコンドリアがエネルギーを作り続けるという説明について「計算が合わなかった」と振り返っている。実際に投与するミトコンドリアの量を考えると、エネルギー供給だけで観察された効果を説明するのは難しいという疑問だ。
この疑問に別の角度から迫ったのが、Lin氏らが2024年に『Nature』で発表した研究である。研究チームは、ヒト由来の血管内皮細胞や間葉系間質細胞を用いた実験に加え、免疫不全マウスへの細胞移植も調べた。その結果、移植されたミトコンドリアは、受け手の細胞内で長期にわたって機能的に組み込まれるのではなく、「マイトファジー」と呼ばれる仕組みを誘導していることが分かった。マイトファジーは、細胞がミトコンドリアを選択的に分解する過程である。
研究チームは、この分解過程が生着の改善に必要なのかを確かめるため、関連する遺伝子の働きを抑える実験も行った。供与側のPINK1、または受け手側のParkinの働きを抑制すると、ミトコンドリア移植による生着改善効果が失われた。論文の図5gでは移植7日後の生着を比較しており、独立したマウスの数は各条件4匹、内皮細胞にミトコンドリアを加えた条件では8匹だった。これは図5gの実験における対象数であり、論文全体で使用した動物数ではない。また、細胞内の変化を解析した図5dでは、各群30細胞を評価している。
供与側と受け手側の役割の違いは、ミトコンドリアの分解に関わる細胞内構造を調べた実験でも確認された。受け手側のPINK1を抑制してもLC3Bの集合は変化せず、供与側のParkinを抑制してもオートファゴソームの形成には影響しなかった。さらに研究チームは、呼吸機能を失わせた供与ミトコンドリアや、ミトコンドリアDNA（mtDNA）を欠くミトコンドリアを使った場合にも、生着の改善が見られたと報告している。
これらの結果は、少なくとも今回の血管内皮細胞を用いた実験系では、移植ミトコンドリアがエネルギーを産生し続けることよりも、その分解に関わる細胞内の過程が生着改善を支えていることを裏付けている。ただし、この仕組みが他の臓器や遺伝性疾患でも同様に働くとは限らない。著者らも血管以外の細胞系で追加研究が必要だとしており、今回確認できた範囲では、同じ内皮細胞系を用いて独立した研究施設が直接追試した結果も見つかっていない。
ブタの摘出腎で確認された24時間の保護効果
臓器そのものを保護する研究では、細胞の生着とは異なる指標が使われる。Rossi氏らが2023年に『Annals of Surgery』で発表した研究では、ヨークシャーブタ4頭から摘出した腎臓を用いて、ミトコンドリア移植による組織保護効果を調べた。摘出腎を37℃で30分間、血流のない温虚血状態に置いた後、ブタ自身の腸腰筋から分離したミトコンドリアを腎動脈に注入した。その後30分間待機し、25℃で24時間にわたって体外灌流を行っている。
ミトコンドリアを投与した腎臓では、組織障害の評価に使われるTUNEL染色と4-HNE染色の指標が低下した。一方、灌流抵抗や流量には差が認められず、腎障害マーカーであるNGALとKIM-1も低下傾向は見られたものの、統計的に有意な差には至らなかった。つまり、一部の組織障害指標には改善が見られたが、腎臓全体の機能が回復したことまで確認されたわけではない。
研究対象数の記載にも不一致がある。論文の方法には、処置した腎臓が4個、対照が3個と記され、対照の1個はカニューレの不良によって除外したと説明されている。しかし、図4の注記では対象数が5腎となっており、方法と図の記載が一致していない。このため、実際に解析された腎臓の総数を確定することはできない。
また、この研究は摘出した腎臓を体外で灌流した実験であり、処置した腎臓を動物に移植して生存や腎機能の経過を調べたものではない。2026年11月に発表されたCheng氏とLiu氏の総説も、移植後の生存が評価されていない点を指摘している。24時間の体外灌流で組織障害が軽減したという結果を、そのまま患者の移植後の腎機能や長期的な生着率の改善につなげて解釈することはできない。
遺伝性疾患ではマウスの延命と小児への探索的な投与が進む
血流障害によって傷ついた臓器を保護する場合と、遺伝子の異常によるエネルギー代謝障害を治療する場合では、ミトコンドリア移植の目的や投与方法が異なる。Nakai氏、Varnum氏らが2024年に『Nature Metabolism』で報告した研究では、核遺伝子Ndufs4を欠損させたリー症候群モデルマウスにミトコンドリアを投与し、生存期間への影響を調べた。同じ論文の中で、米国と日本の研究施設がそれぞれ異なる供与物と投与方法を検証している。
マウス由来の単離ミトコンドリア100μgを腹腔内に投与した実験では、緩衝液のPBSを投与した対照群27匹の生存期間中央値が68日だったのに対し、処置群23匹では84日だった。別の実験では、HeLa細胞由来のMRC-Qを50μg、3〜7週齢のマウスに週1回、静脈内投与している。こちらは対照群と処置群が各14匹で、生存期間中央値はそれぞれ67.5日と80.5日だった。
いずれの実験でもモデルマウスの生存期間は延びたが、Ndufs4遺伝子の欠損そのものが修復されたわけではない。また、二つの実験は異なる施設で実施されたものの、同一論文内で報告された結果である。供与物や投与経路も異なるため、得られた生存期間を単純に比較して、どちらの投与方法が優れているかを判断することはできない。
人への応用では、ミトコンドリアを細胞に取り込ませ、その細胞を患者に戻す方法も試みられている。Jacoby氏らが2022年に『Science Translational Medicine』で発表した研究は、単一大規模mtDNA欠失症候群の小児6人に対する救済的な使用を報告した。患者自身のCD34陽性造血細胞に母親由来のミトコンドリアを取り込ませ、その細胞を患者に戻す方法である。
大学が公開した著者要旨によると、末梢血のヘテロプラスミーは6人中4人で低下し、6〜12カ月後のmtDNA量は6人全員で増加した。ヘテロプラスミーとは、異なるmtDNAが同じ個体や細胞内に混在している状態を指す。また、低体重だった5人全員（対象6人中）で体重増加が見られ、2人では運動検査の一部に改善が認められた。
ただし、測定値の前後比較を含む論文全文は確認できておらず、それぞれの変化がどの程度だったのかは評価できない。この研究は対照群を設けない6人の探索的な報告であり、観察された症状の変化を投与による効果と断定することはできない。一般的な安全性を証明するための研究設計でもない。血管内皮細胞の実験や腎臓分野の総説を踏まえると、投与するミトコンドリアの量や直後の反応だけでなく、どの細胞に届き、細胞内でどのように処理され、その後の細胞や臓器の機能がどれだけ維持されるのかを調べることが重要になる。
ミトコンドリア移植を治療として確立するための課題
ここまでの五つの原著研究はいずれも査読済みだが、研究対象や投与物、評価指標、結果から導ける結論は大きく異なる。細胞の生着、組織障害の軽減、ECMOからの離脱、モデル動物の生存期間延長は、それぞれ別の成果を測ったものだ。研究ごとの違いと、今後必要になる検証を整理すると次のようになる。
| 対象と研究設計 | 投与物 | 主な評価項目と結果 | 結果の意味と今後の課題 |
|---|---|---|---|
| ヒト由来内皮細胞と免疫不全マウス。図5gでは各条件4匹、内皮細胞＋ミトコンドリア条件8匹 | 供与ミトコンドリア | 移植7日後の生着と、遺伝子抑制による作用機序の検証 | 内皮細胞系で分解過程の関与を支持。他の細胞系での検証と独立施設による追試が必要 |
| ブタ4頭の摘出腎を使った体外灌流実験 | 自己筋肉由来ミトコンドリア | 24時間後の組織障害指標と灌流指標。一部の染色指標が低下 | 短期的な組織保護を示唆。移植後の腎機能や生存は未評価 |
| 小児24人の単施設後方視的比較 | 自己ミトコンドリア | ECMO離脱成功。移植群10人中8人、対照群14人中4人 | 離脱成功との関連を観察。因果関係の確認には対照を設けた前向き研究が必要 |
| Ndufs4欠損マウス。対照27匹と処置23匹、別実験では各14匹 | マウス由来単離ミトコンドリア、またはHeLa細胞由来MRC-Q | 生存期間中央値。68日から84日、別実験では67.5日から80.5日に延長 | モデル動物で延命を確認。患者への有効性や最適な投与条件は未確立 |
| 小児6人への対照群なしの救済的使用 | 母親由来ミトコンドリアを補った自己CD34陽性造血細胞 | 末梢血の指標、体重、運動検査などの経過 | 探索的な臨床観察。有効性と安全性について対照を設けた検証が必要 |
注：小児患者を対象とする2研究は著者要旨までの確認にとどまる。また、ブタ摘出腎の研究には、方法と図注で解析対象数の記載に不一致がある。
血管内皮細胞で確認されたミトコンドリアの分解機序を、リー症候群モデルマウスや小児への細胞投与にもそのまま当てはめることはできない。Cheng氏とLiu氏の総説が整理したように、ミトコンドリアが目的の臓器に届くか、どの細胞に取り込まれるか、取り込まれた後にどうなるかを、それぞれ検証する必要がある。投与する製剤の品質を一定に保つことや、長期的な安全性を確認することも臨床応用に向けた課題だ。短期的な生物学的変化が臓器機能の回復や患者の長期的な予後改善につながることを臨床研究で確かめられれば、ミトコンドリア移植がどのような患者や疾患に有効なのかを、治療として判断するための根拠が整っていくだろう。