スウェーデン王立科学アカデミーは10月7日、2026年のノーベル化学賞を、フランスのHenri B. Kagan氏と東京理科大学名誉教授の硤合憲三（そあい・けんそう）氏に授与すると発表した。授賞理由は「不斉有機合成における非線形効果と自己触媒作用の発見」であり、ごく小さな分子の「左右の偏り」を化学反応の中で増幅する研究が評価された。
鏡像関係にある分子のうち、一方を優先的に作る仕組みは、医薬品の合成と、生命がなぜ特定の型の分子だけを使うようになったのかという根本的な問いをつなぐ。
ただし、この研究の意味を理解するには、実験室でわずかな左右の偏りを増幅できることと、地球上で生命の分子に左右の偏りが生まれた経路を解明することは、別の問題だと区別する必要がある。受賞発表
分子の「左右」と、Henri B. Kaganが見いだした非線形効果
タンパク質を構成するキラルなアミノ酸は原則としてL型、DNAやRNAを構成する糖はD型である。
ここでいう「左右」は、分子同士が鏡に映したような関係にあることを表すたとえだ。左右の手は同じような形をしているが、どのように回転させても完全には重ね合わせられない。
分子にも、含まれる原子の種類や結合のつながりは同じでも、立体的な配置が鏡像関係にある「鏡像異性体」が存在する。
生命を構成する分子が一方の型にそろっている性質を、ホモキラリティと呼ぶ。
生体内の酵素や受容体も立体構造を持つため、薬の分子がどちらの型であるかによって、結合の仕方や作用が変わる場合がある。目的とする型を選択的に作る「不斉合成」は、こうした違いを制御するための重要な技術である。
しかし、触媒を使って一方の型を作りやすくしても、触媒そのものに左右両方の型が混ざっていれば、生成物の偏りも小さくなると考えるのが自然だった。
従来の単純なモデルでは、触媒に使うキラル分子の偏りが半分になれば、生成物の偏りも、純粋な一方の型だけを使った場合の半分になるという比例関係が想定されていた。
Henri B. Kagan氏らが1986年に示したのは、この単純な比例関係から外れる反応だった。
ノーベル委員会の科学的背景資料によると、当時の研究では、不斉酸化やエポキシ化などの反応について、触媒側の左右の偏りと生成物側の偏りの関係を調べた。
その結果、ある反応では、生成物の偏りが単純な比例関係から予測される値を上回った。両者の関係をグラフにすると直線から外れるため、「非線形効果」と呼ばれる。
この現象を理解する手掛かりは、触媒が反応中にどのような組み合わせを作るかにある。
例えば、金属に複数のキラル分子が結合する場合、同じ型同士が組み合わさる場合と、左右異なる型が組み合わさる場合が生じる。
左右が混ざった組み合わせの反応性が低ければ、少数側の分子は反対側の分子と組んだ状態で触媒作用に参加しにくくなる。その結果、わずかに多い側の働きが相対的に強まり、生成物の偏りが予想以上に大きくなる。
ただし、非線形効果が常に偏りの増幅を意味するわけではない。
左右が混ざった組み合わせの方がよく反応する場合には、生成物の偏りが単純な予想より小さくなることもある。
Kagan氏の発見は、触媒の光学純度だけを見て生成物の偏りを予測するのではなく、触媒分子同士の組み合わせや、それぞれの反応性まで考える必要があることを示した。
生成物そのものが次の反応を促す「硤合反応」
硤合氏らが1995年に『Nature』へ発表した査読論文では、ピリミジン環を持つアルデヒドにジイソプロピル亜鉛を反応させ、キラルなアルコールを生成した。
このとき、生成物から生じる亜鉛アルコキシドが触媒として働き、さらに同じ型の生成物を作る反応を促す。
反応によって生まれた物質自身が、次の反応を促進する「自己触媒」と、左右の作り分け、さらに偏りの増幅を組み合わせた発見だった。1995年の論文
生成物が増えれば、触媒として働く物質も増える。
そして、最初にわずかに多かった型の生成物が、同じ型の生成をさらに促す。原料は外部から供給される一方、生成物自身がその変換を加速する役割を担う。
生成物を次の反応の触媒として繰り返し使うことで、左右のわずかな偏りを段階的に大きくできる。
硤合氏が実現した三つの特徴は、日本学士院の授賞理由でも、「不斉識別能」「自己触媒能」「不斉増幅能」として整理されている。
自分と同じ型を選択的に作り、できた生成物自身が触媒となり、その型の割合をさらに高めていく。この三つの働きを組み合わせたことが、硤合反応の大きな特徴である。
ただし、自己触媒であれば必ず一方の型が増えるわけではない。
ノーベル委員会の科学的背景資料によると、硤合氏が1990年に報告した別の基質を使った反応では、生成物が自身の生成を触媒したものの、左右の偏りは初期状態より小さくなった。
1995年の成果で重要なのは、単に生成物の量が自己触媒によって増えるだけでなく、左右の偏りそのものまで増幅できる反応を実現した点にある。
こうした反応の条件は、理論上はそれ以前から考えられていた。
英国の理論物理学者Frederick Charles Frankは1953年、生成物が自身の生成を促進するとともに、一方の型を選択し、反対側の型の働きを抑える数学モデルを提案した。
最初のごく小さな差が自己増幅されれば、最終的には一方の型が圧倒的に優勢になる。
Kagan氏と硤合氏の研究は、こうした理論的な増幅の考え方を、実際の化学反応として調べられる段階へ進めた。
0.00005％の偏りは、どれほど小さいのか
硤合氏らはその後も反応を改良し、2003年には2-アルキニルピリミジン系の化合物を用いて、極めて小さな初期の偏りから、ほぼ一方の型だけが占める状態まで増幅することに成功した。
ノーベル委員会の科学的背景資料では、約0.00005％のエナンチオマー過剰率から始め、3回の連続反応によって99.5％を超える値まで増幅した実験が紹介されている。
エナンチオマー過剰率は「ee」と略される。
二つの鏡像異性体の量の差を、その合計で割った値である。
左右が50対50なら0％ ee、51対49なら2％ eeとなる。一方の型だけなら100％ eeだ。
これは生成した物質の量や反応収率を示す値ではなく、左右の型がどれだけ偏っているかを示す指標である。
2003年の増幅実験では、開始時の約0.00005％ eeは、優勢側が約50.000025％であることに相当する。それが3回の連続反応後には99.5％超のeeとなり、優勢側の割合は99.75％超に達した。
| 同じ増幅実験の段階 | ee | 優勢側の割合 | 劣勢側の割合 |
|---|---|---|---|
| 開始時 | 約0.00005％ | 約50.000025％ | 約49.999975％ |
| 3回の連続反応後 | 99.5％超 | 99.75％超 | 0.25％未満 |
表は、二つの型の合計を100％として、優勢側を「（100＋ee）÷2」、劣勢側を「（100－ee）÷2」で換算したものだ。
元の数値は科学的背景資料の図7とその説明に基づく。
見た目にはほとんど50対50と区別できないほど小さな初期の偏りが、反応を繰り返すことで、一方がほぼ全体を占める状態まで増幅されたことを意味する。
ただし、開始時の極めて細かな数値の扱いには注意が必要だ。
原論文の補足資料によると、この初期組成は、濃度を調整した一方の型の溶液を、左右が等量の混合物へ加えて作られている。
したがって、約0.00005％ eeという値は混合した量から求めた概算であり、その微小な偏りを直接測定して、すべての桁まで実測したという意味ではない。
この実験が示したのは、人為的に与えたごく小さな左右差を、自己触媒反応によって大きく増幅できることだった。
では、最初の左右差を外部から与えなかった場合にも、一方の型へ偏るのか。それは別の実験で調べられた。
偶然から生まれる左右の偏りと、生命起源との間に残る距離
外部からキラルな触媒を加えない硤合反応でも、最終的に一方の型が優勢になる結果が得られている。
ノーベル委員会の科学的背景資料に掲載された2003年の実験では、37回のうちR型が優勢になったものが18回、S型が優勢になったものが19回だった。
得られたeeは15〜91％で、あらかじめごく小さな初期の偏りを与えた増幅実験で得られた99.5％超とは、実験条件も結果も異なる。
左右がほぼ均等に生まれる反応であっても、分子の生成には統計的なゆらぎがある。
偶然どちらか一方がごくわずかに多くなり、その差が自己触媒反応によって増幅されれば、最終的には一方の型が大きく優勢になる可能性がある。
これは、左右対称だった状態から一方が選ばれる「対称性の破れ」を実験的に考えるモデルとして重要である。
一方で、実験ごとにR型とS型のどちらが優勢になるかが変わったことは、外部から方向を指定しなくても常に同じ側が選ばれるわけではないことも示している。
生命のホモキラリティを考える際には、少なくとも三つの問題を分ける必要がある。
最初の小さな左右差が何によって生まれたのか。その差がどのような仕組みで増幅されたのか。そして、生命を構成する実際の分子について同じ過程が成立したのか、という問題である。
硤合反応は、とりわけ「わずかな左右差をどのように増幅できるか」を調べるための強力な実験系だ。
ただし、反応に使われる有機亜鉛化合物や特定のアルデヒドは、生命の材料となるアミノ酸や糖が形成されたと考えられる水中の化学環境を、そのまま再現したものではない。
ノーベル委員会も科学的背景資料で、Frankのモデルを生命のホモキラリティの起源に対する確定的な解答とは位置づけていない。
硤合反応についても、生命起源の水系環境へそのまま適用できる反応ではなく、左右の偏りが自己増幅される仕組みを示す実証モデルとして扱っている。
実験室で「左右のそろった分子を作れる」ことを示すのと、生命誕生の過程で「実際にこの反応が起きた」と証明することは同じではない。
この違いを明確にすることで、今回の受賞研究が実際に解き明かしたことと、なお残されている生命起源の問題を区別できる。
偏りが増幅する仕組みを、次の反応設計へ生かす
硤合反応で実際に働いている触媒の構造については、その後も研究が続いている。
Scott E. Denmark氏らが2020年に『Journal of the American Chemical Society』へ発表した査読研究では、構造の比較、反応速度の測定、計算化学を組み合わせ、生成物由来の亜鉛アルコキシドが集まって形成する四量体のモデルを検討した。2020年の機構研究
このモデルでは、同じ型の分子からなる触媒集合体は、原料を反応しやすい配置で結び付けられる。
一方、左右の型が混ざった集合体では、同じような結合状態を作りにくい。
生成物自身が次の反応の触媒になるだけでなく、生成物が作る集合体の構造によって触媒活性に差が生じることが、左右の偏りが増幅される理由として説明される。
ただし、反応を分子レベルで説明する仕組みが、一つのモデルだけで完全に確定したとは言い切れない。
ノーベル委員会の科学的背景資料では、Oliver Trapp氏らが提案した、生成物と原料から生じる亜鉛ヘミアセタール中間体を経由する別のモデルも紹介されている。
研究対象となった基質が異なるため、異なるモデルが、それぞれ異なる反応系の特徴を表している可能性もある。
実際に何が触媒として働き、反応のどの段階で左右の偏りが拡大するのかを調べる研究は、現在も新しい反応を設計するための知見につながっている。
Kagan氏が見いだした非線形効果は、触媒の左右の混合比を変えたとき、生成物の偏りがどのように応答するかを見ることで、反応中に形成される分子の組み合わせを探る手掛かりとなった。
硤合氏はそこに自己触媒を組み合わせ、最初のごく小さな差を、反応そのものによって大きく増幅できる実験系を成立させた。
今後の研究で重要になるのは、同じ原理をどこまで多様な原料や反応へ広げられるかだ。
さらに、アミノ酸や糖など生命の材料に近い分子を扱い、水を含む環境でも同様の偏りの増幅を実証できるかが大きな課題となる。
そうした反応が見つかれば、生命の分子がなぜ一方の型にそろったのかという仮説を、生命の材料そのものに近い条件で検証できるようになる。