AnthropicのAI「Claude」が生命科学の40年来の謎に挑む、96個のタンパク質が作る巨大構造を解明

• 何が起きた: Anthropicの生物学研究チームが、バクテリオファージ由来のタンパク質「L05」が大腸菌内で96分子集合し、中空の巨大な「ヴォールト粒子」を形成することを実験的に確認した。
• なぜ重要か: 主に真核生物で研究されてきたヴォールト粒子が、細菌やウイルスに関連するタンパク質からも形成されることを実証した。AI「Claude」を研究に活用し、タンパク質の探索から立体構造解析まで進めた点も注目される。
• 次に見るべき点: 成果は未査読のプレプリント段階にあり、本来の宿主内で粒子が自然に形成されるかは未確認だ。1986年の発見以来、約40年間未解明のままとなっているヴォールト粒子の生物学的機能の特定も今後の課題となる。

AI開発企業Anthropicの生物学研究チームは2026年11月4日、バクテリオファージ（細菌に感染するウイルス）由来のタンパク質が大腸菌の細胞内で自己集合し、巨大な中空構造体「ヴォールト粒子（vault particle）」を形成することを明らかにした。クライオ電子顕微鏡による立体構造解析では、96個のタンパク質分子が規則正しく組み合わさり、分子量約9.5メガダルトンの樽状粒子を形成していることが確認された。

ヴォールト粒子は1986年に発見された巨大なタンパク質複合体で、哺乳類をはじめとする真核生物で研究されてきた。しかし、その生物学的な役割は約40年が経過した現在も十分に解明されていない。今回の研究は、これまで主にアミノ酸配列の類似性から存在が予測されていた原核生物やファージ由来のヴォールトについて、実際に粒子を形成する能力があることを示した点に意義がある。

研究チームはAnthropicのAI「Claude」を配列探索や実験設計、電子顕微鏡画像の解析などに活用した。ただし、成果はbioRxivに投稿された未査読のプレプリントに基づくものであり、粒子の形成を確認したのも人工的にタンパク質を発現させた大腸菌内である。本来の宿主やファージの感染過程で同じ構造が形成されるかは分かっておらず、Claudeの提案によって実験が2週間遅れたり、立体構造の解析に誤りが生じたりしたことも報告されている。

40年間、機能が分からない巨大なタンパク質複合体

ヴォールト粒子が発見されたのは1986年のことだ。Nancy KedershaとLeonard Romeは、ラットの肝臓から抽出した試料を電子顕微鏡で観察し、それまで知られていなかった巨大な中空構造体を発見した。初期の観察では約35×65ナノメートルの長楕円形をしており、中央に継ぎ目を持つ独特な形状が、ゴシック建築の交差ヴォールト天井を思わせることから「ヴォールト」と名付けられた。発見は1986年の『Journal of Cell Biology』誌に報告されている。

哺乳類のヴォールト粒子は、主要ヴォールトタンパク質（Major Vault Protein：MVP）と呼ばれるタンパク質が78分子集まって外殻を形成する。中央を境に39分子ずつの半殻が向かい合う構造で、内部には少量のヴォールト特異的RNA（vRNA）や付随タンパク質が含まれる。分子量はリボソームの約3倍に達し、哺乳類細胞に存在する最大級のタンパク質複合体の一つとして知られている。

• 構成コピー数
• 半殻あたりのコピー数

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	構成コピー数 (分子)	半殻あたりのコピー数 (分子)
哺乳類ヴォールト	78	39
ファージ由来L05ヴォールト	96	48

ヴォールト粒子は粘菌からヒトまで幅広い真核生物に存在する一方、出芽酵母やキイロショウジョウバエ、線虫（C. elegans）などでは、関連遺伝子が見つかっていない。2013年の進化解析では、真核生物の共通祖先がヴォールトを獲得した後、複数の系統で関連遺伝子が失われた可能性が示された。しかし、ヴォールトを形成する遺伝子を破壊したノックアウトマウスでも、正常な発育や生存が確認されている。抗がん剤への多剤耐性、核膜孔を介した物質輸送、自然免疫などへの関与が提案されてきたものの、その主要な機能を説明する決定的な証拠は得られていない。

近年はゲノム解析技術の進歩により、MVPに似た遺伝子が原核生物やバクテリオファージにも存在する可能性が指摘されている。2019年のプレプリントや2023年の研究報告でも、アミノ酸配列の類似性や構造予測から、その存在が示唆されていた。ただし、似た配列を持つことと、実際に巨大なヴォールト粒子を形成できることは別の問題だ。今回の研究は、こうした候補タンパク質を実験室で作製し、電子顕微鏡によって粒子形成を直接確認した点で、従来の配列解析から一歩進んだ成果となる。

約150億件のタンパク質配列から候補を絞り込む

Anthropicの研究チームは、データベースに登録された約150億件の予測タンパク質配列を対象に、MVPと遠縁の関係にあるタンパク質の探索を行った。この作業には、同社のAIモデルを科学研究に活用する「Claude Science」が使われた。

配列解析の結果、MVPに相同な配列は細菌の29門、古細菌の4門にまたがって見つかった。ただし、ゲノム解読済みの生物種における検出頻度は1%未満だった。これはデータベースに登録された配列から求めた頻度であり、自然界の微生物におけるヴォールト粒子の実際の存在率を示すものではない。

研究チームは候補の多様性や実験の実施可能性を考慮し、44種類のタンパク質を選定した。まず、細胞を使わずにタンパク質を合成する無細胞発現系で、各候補の発現量や全長タンパク質の合成効率を評価した。この段階では、人間の研究者の指示に基づき、Claudeがアミノ酸配列からDNA配列への逆翻訳、発現宿主に合わせたコドンの調整、プロモーターなどの制御配列の設計、DNA合成サービスへの発注データの準備を支援した。

続いて、無細胞系で良好な結果を示した24種類を大腸菌で発現させたところ、15種類が不溶性の凝集体を形成せず、可溶性タンパク質として回収できた。これらを精製して透過電子顕微鏡で観察した結果、7種類でヴォールトに特徴的な中空の樽状粒子が確認された。さらにクライオ電子顕微鏡による詳細解析を進め、最終的にファージ由来の2種類と真正細菌由来の2種類、計4種類のヴォールト構造を同定した。

スクリーニング段階	対象数	結果	主な評価内容
配列探索	約150億件	細菌29門、古細菌4門で相同配列を検出	MVPとの配列相同性
無細胞発現試験	44種類	発現成績から候補を選抜	タンパク質の合成効率と発現量
大腸菌での発現	24種類	15種類を可溶性タンパク質として回収	可溶性と発現状態
電子顕微鏡スクリーニング	15種類	7種類でヴォールト様粒子を確認	中空・樽状構造の形成
クライオ電子顕微鏡解析	7種類	4種類のヴォールト構造を同定	三次元構造と対称性

研究チームは、この4種類の中から、特に均一で完全に閉じた粒子を効率よく形成するファージ由来タンパク質「L05」を選び、詳細な構造解析を行った。L05は、すべての候補を代表する平均的な試料ではなく、粒子形成能力の高さを基準に選ばれたタンパク質である。

96個のタンパク質が作る巨大な中空構造

クライオ電子顕微鏡によって明らかになったL05ヴォールトの構造は、哺乳類のヴォールトと基本的な形状を共有しながらも、いくつかの重要な違いを持っていた。

最大の違いは外殻を構成するタンパク質の数である。哺乳類のヴォールトが78分子、半殻あたり39分子で構成されるのに対し、L05ヴォールトは96分子、半殻あたり48分子で構成される。全体の推定分子量は約9.5メガダルトンに達する。

外形も異なっている。哺乳類ヴォールトの長軸が約67ナノメートル、最大直径が約40ナノメートルであるのに対し、L05ヴォールトは長軸約54ナノメートル、直径約45ナノメートルだった。長さは約2割短い一方、直径が大きく、より球形に近い構造をしている。その結果、内部の空間は哺乳類ヴォールトより約25%大きいと推定された。

• 全長（長軸）
• 最大直径（短軸）

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	全長（長軸） (nm)	最大直径（短軸） (nm)
哺乳類ヴォールト	67	40
ファージ由来L05ヴォールト	54	45

外殻を構成するタンパク質の構造にも違いがある。哺乳類のMVPは9つの反復ドメインを持つのに対し、L05には7つの反復セグメントしかない。L05は側壁を構成する反復領域が少ないものの、円周方向に並ぶ分子数が多いため、哺乳類ヴォールトより太い樽状構造を形成する。

特に興味深いのが、粒子の両端を閉じる蓋の構造だ。L05では同じアミノ酸配列を持つ48本のタンパク質鎖が、それぞれ異なる立体配座を取りながら中央から端へ向かって集まり、3段階の層を持つドーム状の構造を作る。隣り合う3本の鎖のうち、1本目は第1段階、2本目は第2段階で終わり、3本目だけが中心部まで達する。48本が16組の3本鎖として配置されることで、端部を閉じる構造が成立している。

同一のタンパク質が異なる立体配座を使い分け、複雑な構造を組み上げている点は、構造生物学的に注目される。ただし、この特殊な閉鎖機構が何らかの生物学的機能と結び付いているかどうかは分かっていない。また、公開された技術概要には、電子顕微鏡マップの確定解像度、解析に使用した粒子画像の総数、構造モデルの統計的な妥当性指標、寸法の測定誤差などは明記されていない。

構造的特徴	ファージ由来L05ヴォールト	哺乳類ヴォールト
構成タンパク質数	96分子（半殻あたり48）	78分子（半殻あたり39）
推定分子量	約9.5メガダルトン	約13メガダルトン（付随分子を含む）
粒子寸法	約54×45 nm	約67×40 nm
内部空間	哺乳類ヴォールトより約25%大きい	比較基準
側壁の反復セグメント	7	9
蓋の構造	3本1組の段階的な終端	滑らかに湾曲した構造
その他の構成要素	各サブユニットに未同定分子の結合を示唆する密度	vRNAや付随タンパク質

タンパク質の改変で内部空間を20%拡大

研究チームはL05ヴォールトの立体構造を明らかにした後、タンパク質を改変することで粒子の形状や大きさを制御できるかを調べた。

まず、隣接するタンパク質同士が接触する部分に着目し、Claudeの支援を受けながら15種類のアミノ酸置換変異体を設計した。その結果、蓋の形成に関わる領域のアミノ酸をわずか1カ所置換するだけで、正常な樽状構造が閉じなくなることが分かった。電子顕微鏡では、密閉された粒子の代わりに、平面状に開いたロゼット型の異常構造が多数観察された。これにより、蓋の付近にある特定の分子間相互作用が、粒子を完全に閉じるうえで重要であることが示された。

続いて、L05が持つ7つの側壁反復セグメントのうち2つを重複させ、哺乳類MVPと同じ9つの反復セグメントを持つ人工タンパク質を設計した。この改変タンパク質を大腸菌で発現させたところ、自己集合する能力を維持したまま、元のL05よりも長いヴォールト粒子を形成した。内部空間の体積は野生型L05と比較して約20%増加した。

この結果は、ヴォールトの側壁を構成する反復配列に、構造を改変できる柔軟性があることを示している。ただし、人工的に反復配列を増やして粒子を大型化できたからといって、自然界でのヴォールトの進化も同じ仕組みで進んだと証明されたわけではない。進化の過程を明らかにするには、関連する生物種の配列や中間的な構造をさらに調べる必要がある。

未知の結合分子はコエンザイムAなのか

構造解析では、L05ヴォールトの機能を考えるうえで重要な手がかりも見つかった。外殻を構成する96個のタンパク質それぞれに、小分子が結合できるポケット状の構造があり、そこにタンパク質以外の分子が存在することを示唆する電子密度が検出された。

Claudeは、この電子密度の形状がコエンザイムA（CoA）に似ている可能性を指摘した。CoAは、細胞内でアシル基の転移などに関わる補酵素である。しかし、形状が似ていることだけでは、結合している分子がCoAだとは断定できない。質量分析による化学的な同定や、等温滴定カロリメトリー（ITC）などを使った結合特性の検証が必要となる。

現時点では、この結合ポケットに何が収まっているのかは不明だ。ヴォールト粒子が何らかの代謝物の輸送や貯蔵に関与している可能性も考えられるが、今回の結果だけでそうした機能を結論づけることはできない。

Claudeを活用した研究、90分の精製と34時間の構造解析

今回の研究は、生物学的な発見だけでなく、AIを実際の科学研究に組み込んだ事例としても注目される。Anthropicは、Claudeがタンパク質配列の探索から実験設計、試料の精製方法の検討、クライオ電子顕微鏡データの解析まで関与したと説明している。

作業効率の改善が特に目立ったのは、ヴォールト粒子の精製工程だ。哺乳類の組織からヴォールトを抽出する従来の方法では、ショ糖密度勾配遠心分離を繰り返す必要があり、精製に約3日間かかることがあった。一方、研究チームが構築した手順では、大腸菌の破砕から電子顕微鏡用グリッドへの試料の載置までを約90分で完了できた。

この方法では、分子の大きさによって分離するサイズ排除クロマトグラフィーを使用している。ただし、サイズ排除クロマトグラフィーによるヴォールトの精製には先行研究（PubMed: 30036602）があり、手法そのものが新たに発明されたわけではない。また、3日間と90分という比較も、同一試料・同一条件で行った直接的なベンチマークではない。今回の成果は、大腸菌で作製したヴォールトに合わせて樹脂や溶出条件を最適化し、精製工程を大幅に簡略化した点にある。

興味深いのは、Claudeが当初、この精製方法に反対していたことだ。研究チームがサイズ排除クロマトグラフィーを提案した際、Claudeは巨大なタンパク質凝集体も同じ画分に混入するリスクを指摘した。しかし、人間の研究者がこの方法を採用すると判断した後は、適切なカラムの選定や粒子の追跡方法について助言するようになった。最終的には、大腸菌の破砕液から得た遠心上清を、前精製なしで直接カラムへ投入する手順も提案した。

この方法にはカラム樹脂の汚染や性能低下のリスクがあったものの、実験では迅速な精製に成功した。結果として、Claudeの当初の懸念よりも、人間の研究者による判断と、その後のAIによる手順の最適化が有効に働いたことになる。

構造解析にもClaudeが使われた。オープンソースのクライオ電子顕微鏡画像解析ソフトウェア「RELION」の環境構築や、データ処理パイプラインの実行には、Claudeを組み込んだマルチエージェント環境が活用された。人間の研究者が解析方針を監督するもと、データ投入から34時間で最初の三次元構造モデルが得られ、約1週間で最終的な電子密度マップが完成した。

ただし、この処理速度をAIの能力だけによる成果と考えることはできない。解析には数百基規模のGPUを備えた計算環境が投入されており、一般的な大学の研究室を大きく上回る計算資源が利用されていた。34時間という結果は、AIによる作業支援と大規模な並列計算環境を組み合わせた成果として評価する必要がある。

AIの誤りで実験が2週間遅延、画像解析にも問題

Claudeの活用は、必ずしも研究の効率化につながったわけではない。Anthropicの報告には、AIによる誤った提案が実験の遅延や解析の手戻りを招いた事例も記録されている。

初期の実験では、Claudeが作成した培養培地の調製手順に問題があった。プラスミドDNAを大腸菌に導入する形質転換を阻害する添加剤が含まれていたため、実験が正常に進まなかった。研究チームが原因を特定するまでに約2週間を要したという。

クライオ電子顕微鏡の画像解析でも問題が発生した。Claudeが標準的な解析手順の一部を独自の判断で省略した結果、本来の立体構造とその鏡像が混在した、不適切な電子密度マップが生成された。人間の研究者は、通常の手順を優先し、標準的な方法が失敗した場合にのみ例外的な処理を行うよう指示して、解析を修正する必要があった。

研究チームによると、人間側に十分な専門知識がある領域では、Claudeの誤りを素早く発見して修正できた。一方、研究者の知識が手薄な領域では、AIの提案に含まれる問題を見逃し、かえって時間を失う場合があった。今回の研究は、AIが科学研究の幅広い工程を支援できることを示した一方、専門家による判断と検証が依然として欠かせないことも明らかにしている。

未解明の生物学的機能とナノカプセルへの応用

今回確認されたのは、ファージ由来のタンパク質が、人工的に発現させた大腸菌内でヴォールト粒子を自己集合できるという事実だ。L05遺伝子を持つファージが本来感染する細菌や、自然な感染過程において、同じ96分子構造のヴォールトが形成されるかどうかは確認されていない。

仮にファージの感染時にヴォールト粒子が作られるとしても、その役割は不明である。宿主の防御機構から何らかの分子を保護する容器なのか、酵素などを運ぶ構造体なのか、それとも別の機能を持つのかは、今後の実験で確かめなければならない。哺乳類のヴォールトと同じ機能を担っている可能性もあれば、進化の過程で異なる役割を獲得した可能性もある。

一方、巨大な中空構造を自発的に形成し、遺伝子改変によって内部空間を拡大できるという性質は、工学的な応用につながる可能性がある。Anthropicは、酵素や核酸医薬などを内部に封入して標的細胞へ運ぶドラッグデリバリーシステム（DDS）への応用にも言及している。哺乳類ヴォールトを利用したナノキャリアの研究には2005年の先行例があるが、今回の研究でL05ヴォールトに薬剤を封入したり、標的細胞への送達に成功したりしたわけではない。治療への応用には、粒子の安定性や免疫原性、安全性などの検証が必要となる。

ヴォールト粒子の発見者であり、今回の研究に助言者として参加したLeonard Romeも、ヴォールトの機能解明は依然として非常に難しい課題だと指摘している。その一方で、Anthropicが詳細な構造データを得たことによって、より多くの研究者がこの問題に取り組むきっかけになるとの期待を示した。

今後の重要な課題は、天然の宿主やファージ感染細胞でヴォールト粒子が形成されることを確認し、実際の生物学的機能を特定することだ。L05の結合ポケットに存在する未知の分子を同定するとともに、関連遺伝子の欠失や過剰発現が感染効率や宿主の生存に及ぼす影響を調べる必要がある。

今回の研究によって、ヴォールト粒子を形成できるタンパク質が従来考えられていたよりも幅広い生物群に存在することが、実験的に裏付けられた。また、Claudeが構造生物学研究の多くの工程を支援できる一方、誤った提案によって研究を遅らせるリスクもあることが具体的に示された。約40年間解明されていないヴォールト粒子の機能に迫るうえで、新たに得られた構造情報とAIを活用した研究手法が、今後どこまで役立つかが注目される。